Немного про имунный ответ

Выдержки из главы 18 книги «Молекулярная биология клетки» (Б. Албертс, Д. Брей, Дж. Льюис, М. Рэфф, К. Робертс, Дж. Уотсон) ( .pdf ):

Иммунная система вырабатывалась в процессе эволюции позвоночных для защиты от инфекций. Она состоит из миллионов клонов лимфоцитов. Лимфоциты каждого клона несут на своей поверхности рецептор, позволяющий им связывать ту или иную «антигенную детерминанту» – определенную группировку атомов в молекуле антигена. Существуют два класса лимфоцитов: В-клетки, вырабатывающие антитела, и Т-клетки, которые осуществляют иммунные реакции клеточного типа.

Рис. ↑ Теория клональной селекции. Антиген активирует только те клоны Т- и В-клеток, которые уже способны на него отвечать. Предполагается, что иммунная система состоит из миллионов различных клонов лимфоцитов, из которых сотни могут быть активированы данным антигеном. На практике индивидуальные клоны лимфоцитов редко отвечают на антиген автономно, как это показано на схеме и как первоначально предполагалось в теории клональной селекции. Их ответы обычно регулируются путем взаимодействий с другими клонами лимфоцитов. Кроме того, Т-клетки не отвечают на свободный антиген, как это показано на схеме; они отвечают только на антиген, связанный с поверхностью клетки-хозяина.

I. Гуморальные ответы связаны с выработкой антител – белков, называемых также иммуноглобулинами. Антитела циркулируют в крови и проникают в другие жидкости организма, где специфически связываются с чужеродными антигенами, вызвавшими их синтез. Связывание с антителами инактивирует вирусы и бактериальные токсины (такие, как столбнячный или ботулинический), блокируя их способность присоединяться к рецепторам на клетках-мишенях. Связанные антитела служат «метками» для микроорганизмов, подлежащих уничтожению, – облегчают их поглощение фагоцитами или активируют особую систему белков крови (называемую комплементом), которая убивает эти микроорганизмы.

Свойства основных классов антител, образующихся у человека
IgM IgD IgG IgA IgE
Доля от общего количества Ig в крови, % 10 < 1 75 15 < 1
Способность активировать комплемент + + + + + +
Связывание с макрофагами и нейтрофилами +
Связывание с тучными клетками и базофилами +

Рис. ↑ Бактерия, покрытая антителами IgG, эффективно фагоцитируется макрофагом или нейтрофилом с поверхностными рецепторами, способными связывать Fc-область молекулы IgG. Связывание покрытой антителами бактерии с этими Fc-рецепторами активирует процесс фагоцитоза

Рис. ↑ Основные этапы активации комплемента по классическому и альтернативному пути. Реакции активации комплемента в обоих случаях обычно происходят на поверхности внедрившегося микроорганизма, например бактерии.

Рис. ↑ Сборка поздних компонентов комплемента с образованием комплекса, атакующего мембраны.

Система комплемента действует сама по себе и совместно с антителами, защищая организм позвоночного от инфекции. Ранние компоненты комплемента представляют собой проферменты крови, которые последовательно активируются в усилительном каскаде реакций ограниченного протеолиза. Этот процесс может протекать либо по классическому пути, который запускается связыванием антител IgG или IgM с антигеном, либо по альтернативному пути, который может запускаться непосредственно клеточными стенками внедрившихся микроорганизмов. Наиболее важный компонент комплемента — белок СЗ, активируемый в результате протеолитического расщепления и затем ковалентно связывающийся с близлежащими мембранами. Микроорганизмы, несущие на своей поверхности активированный СЗ (СЗb), легко поглощаются и уничтожаются фагоцитирующими клетками. Кроме того, СЗb помогает инициировать сборку поздних компонентов, которые образуют большой комплекс мембранной атаки, вызывающий лизис внедряющихся микроорганизмов. При активации комплемента освобождается также ряд небольших растворимых пептидных фрагментов, привлекающих и активирующих нейтрофилы и стимулирующих секрецию гистамина тучными клетками; это приводит к воспалительной реакции в местах активации комплемента.

Рис. ↑ Тучные клетки (и базофилы) пассивно приобретают поверхностные рецепторы, связывающие антиген. Антитела IgE, выделяемые активными В-лимфоцитами, попадают в ткани и связываются Fc-рецепторами на поверхности тучных клеток, специфически узнающими Fc-область этих антител. Поэтому отдельные тучные клетки (и базофилы) в отличие от В-клеток имеют на своей поверхности антитела с целым рядом различных антиген-связывающих участков. Когда молекула антигена присоединяется к этим мембраносвязанным антителам IgE и тем самым сшивает соседние молекулы IgE, она активирует тучную клетку и та высвобождает гистамин путем экзоцитоза.

II. Иммунный ответ клеточного типа – второй вид иммунных реакций – состоит в образовании специализированных клеток, реагирующих с чужеродным антигеном на поверхности других собственных клеток организма. Реагирующая клетка может убить собственную клетку, зараженную вирусом и имеющую на своей поверхности вирусные белки, тем самым уничтожая инфицированную клетку до завершения репликации вируса. В других случаях реакция клетки состоит в секреции химических сигналов, стимулирующих разрушение внедрившихся микроорганизмов макрофагами.

Разнообразные реакции Т-клеток в совокупности называют иммунным ответом клеточного типа. Как и образование антител, эти реакции играют у позвоночных важную роль в защите от инфекции, особенно от некоторых вирусов и грибов. Так же как и ответы, связанные с выработкой антител, они высокоспецифичны в отношении антигена. Существует, однако, несколько важных особенностей, отличающих Т-клетки от В-клеток.
1) Некоторые Т-клетки прямо сражаются с инфекцией путем уничтожения клеток, инфицированных вирусом, но большинство Т-клетокрегулирует активность других эффекторных клеток, таких как В-клетки и макрофаги.
2) Как эффекторные, так и регуляторные Т-клетки действуют в основном на коротких расстояниях, прямо взаимодействуя с клетками, которые они убивают или активность которых регулируют. В-клетки, напротив, выделяют антитела, распространяющиеся очень далеко от места их образования.
3) Вероятно, по этой причине Т-клетки связывают чужеродный антиген только тогда, когда он находится на поверхности другой клетки собственного организма; антиген узнается в ассоциации с особым классом гликопротеинов клеточной поверхности, называемых МНС; эти молекулы названы так потому, что они кодируются комплексом генов, получивших название главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex, MHC) (см. разд. 18.6.5). В результате активация Т-клеток происходит только при их контакте с другой собственной клеткой; это наиболее важное различие между процессами узнавания антигена Т- и В-клетками.

Рис. ↑ Цитотоксическая Т-клетка (CTL) убивает клетку, инфицированную вирусом, в том случае, если она узнает фрагменты вирусных белков, связанные с молекулами МНС класса I на поверхности зараженной клетки. В представленном на схеме случае пептидные фрагменты образуются из нуклеопротеина (НП) вируса гриппа; для простоты показан только этот внутренний вирусный белок. Разрушается лишь очень малая доля вирусных белков, синтезируемых в клетке-мишени. Как происходит их расщепление и как образующиеся пептидные фрагменты достигают поверхности клетки, не известно; неясно также, где эти фрагменты первоначально ассоциируются с гликопротеинами МНС.

Рис. ↑ Гипотетическая схема «обработки» белковых антигенов и их представления антиген-представляющими клетками. Было показано, что гликопротеины МНС рециркулируют (т. е. совершают кругооборот) через эндосомный компартмент; поэтому они могли бы сначала ассоциироваться с пептидными фрагментами в эндолизосомном компартменте, а затем возвращаться на клеточную поверхность со связанным пептидом (на схеме не показано).

Рис. ↑ Предполагаемая последовательность событий при стимуляции Т-хелперов антигеном, побуждающей эти клетки к пролиферации. Связывание Т-клетки с антигеном на поверхности антиген-представляющей клетки заставляет Т-клеточный рецептор запустить инозитолфосфолипидный сигнальный путь (сигнал 1). В результате Т-клетка каким-то образом стимулирует антиген-представляющую клетку (сигнал 2). Тогда антиген-представляющая клетка секретирует интерлейкины, в частности интерлейкин-1 (IL-1), которые способствуют активации Т-клетки (сигнал 3). Активированная Т-клетка синтезирует рецепторы для интер-лейкина-2 (IL-2) и секретирует IL-2; связывание IL-2 с IL-2-рецепторами (сигнал 4) стимулирует рост и деление клетки. После устранения антигена прекращается в конце концов и образование IL-2 и IL-2-рецепторов; в результате пролиферация клеток останавливается.

Рис. ↑ В активации В-клеток на ранних ее этапах участвуют по меньшей мере три типа сигналов. Относительное значение этих сигналов не известно; оно может варьировать в зависимости от типа В-клеток и антигена. Сигнал 1 возникает при связывании антигена; в его передаче, повидимому, участвуют инозитолфосфолипидный сигнальный путь. Этот сигнал активирует В-клетку и может индуцировать экспрессию рецепторов для некоторых интерлейкинов, вырабатываемых Т-хелперами. Затем В-клетка поглощает и разрушает антиген (на схеме не показано) и представляет небольшие фрагменты антигена в ассоциации с молекулами МНС класса II Т-хелперу. Дает ли связывание Т-клетки сигнал В-клетке (это показано на рисунке как сигнал 2) или служит лишь для того, чтобы направить секрецию интерлейкина-4 (IL-4) и других интерлейкинов (не показано) на поверхность В-клетки (сигнал 3), не ясно. Кроме активации В-клетки, сигнал 3 также стимулирует образование клеткой большего количества гликопротеинов МНС класса II, тем самым усиливая способность В-клеток воспринимать помощь Т-клеток. После того как В-клетка оказалась активированной, другие интерлейкины, вырабатываемые Т-хелперами (в частности, IL-5, IL-6 и γ-интерферон), помогают индуцировать пролиферацию В-клетки и ее созревание в клетку, секретирующую антитела (не показано).

Обратно